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A la fin du film Terminator 2 : le jugement dernier, Sarah a réussi à vaincre le Terminator envoyé du futur pour tuer son fils, John. Ils se sont alors retrouvés seuls dans un monde dangereux et complexe. Devenus fugitifs, ils sont aujourd'hui confrontés à des ennemis provenant du futur, et du présent, qui peuvent attaquer à n'importe quel moment.

Terminator : The Sarah Connor Chronicles nous révèle ce qui se passe quand Sarah cesse de fuir et lance une offensive contre des ennemis technologiques en constante évolution déterminés à détruire sa vie, et peut-être le monde. Son fils de 15 ans, John, sait qu'il est peut-être le futur sauveur de l'humanité, mais il n'est pas encore prêt à devenir le leader que lui dicte sa destinée. John va se lier de façon inextricable à Cameron, une énigmatique étudiante de son lycée, qui s'avèrera être bien plus que sa confidente : elle est envoyée du futur pour assurer la protection de Sarah et John.
Mais sur leur chemin ne se trouvent pas seulement des ennemis provenant du futur puisqu'ils devront également faire face à un intelligent et coriace agent du FBI, James Ellison, qui deviendra rapidement un puissant allié.